Наследственная гетерогенность. Генетическая гетерогенность: аллельная и локусная

Коллаген, основной белок соединительной ткани, представляет собой фибриллярный белок, основная форма которого, так называемый тропоколлаген - самособирающаяся спираль, образованная тремя α-цепями (в настоящее время описано более 25 вариантов этой цепи). Известно более 19 форм или типов коллагена, отличающихся по первичной структуре полипептидных цепей, функциям и локализации. Наиболее распространенными являются первые три типа коллагена, составляющие до 95% всего коллагена организма. Типы коллагена принято обозначать римскими цифрами I, II, III, IV и т.д. Их гены записываются арабскими цифрами, например: COL1 (ген коллагена I типа); к этому символу приписывается буква А (обозначает α-цепь) и арабская цифра (обозначает вид α-цепи), например: COL1A1 и COL1A2 (α1- и α2-цепи коллагена I типа).

Хотя гены коллагенов всех типов имеются в каждой клетке всех тканей и органов, коллагены разных типов по-разному представлены в разных тканях, что отражает в них дифференциальную активность разных генов коллагена.
Это означает, что в одних тканях более активны одни гены коллагенов, а в других - другие. Так, коллаген I типа (гены COL1A1 и COL1A2) наиболее представлен в коже, сухожилиях, кости, роговице, плаценте, артериях, печени и дентине; коллаген II типа (ген COL2A1) - в хряще, межпозвонковых дисках, стекловидном теле и роговице; коллаген III типа (ген COL3A1) - в артериях, матке, коже плода и строме паренхиматозных органов; коллаген IV типа (гены COL4A1-COL4A6) - в базальных мембранах; коллаген V типа (гены COL5A1-COL5A3) - в коже, роговице, кости, хрящах, межпозвонковых дисках и плаценте; коллаген VI типа (гены COL6A1-COL6A3) - в хрящах, кровеносных сосудах, связках, коже, матке, легких и почках и т.д. Такая представленность разных форм коллагена и соответственно разная активность его генов во многом объясняют разнообразие клинических форм синдрома Элерса-Данло и причину генетической гетерогенности этого синдрома. По классификации Villefranche (1997) выделяют шесть основных типов синдрома:

Классический тип (EDS I и EDS II);
. гипермобильный тип (EDS III);
. сосудистый тип (EDS IV);
. кифосколиотический тип (EDS VI);
. артрохолазический тип (EDS VIIA и VIIB);
. дерматоспараксический тип (EDS VIIC).

При EDS I наиболее заметны изменения кожи и гипермобильность суставов, как крупных, так и мелких, нередко наблюдаются скелетные деформации и другие ортопедические изменения.
В 50% случаев бывают преждевременные роды. Разрывы аорты или кишечника редки. Для EDS II характерны те же признаки, что и для EDS I, но выраженные в меньшей степени.

Генетический анализ EDS I показал, что эта клиническая форма является генетически гетерогенной. Установлено, что EDS I может быть обусловлен мутациями в гене COL5A1, картированном на хромосоме 9q34, или в гене COL5A2, картированном на хромосоме 2q31. Вероятно, что мутации в других генах также могут обусловить проявления EDS I. Напомним, что коллаген V типа наиболее представлен в коже, роговице, кости, хрящах, межпозвонковых дисках и плаценте, и поэтому мутации в генах коллагена V типа объясняют основные клинические проявления EDS I.

Синдром EDS II обусловлен мутациями в тех же генах, что и при EDS I. Возможно, что более легкие клинические проявления при EDS II обусловлены вторым типом генетической гетерогенности - так называемой аллельной гетерогенностью. В данной ситуации разные мутации в одном и том же гене могут обусловить разные клинические проявления заболевания или даже возникновение клинически иного заболевания.

EDS IV называют сосудистым типом из-за нередко возникающих разрывов крупных артерий и кишечника. В то же время поражения кожи и суставов при этом типе синдрома менее выражены. В частности, гипермобильность может наблюдаться только для межфаланговых суставов. Кожа, хотя и не так растяжима, как при EDS I и II, но очень ранима, и при заживлении образуются типичные «папиросные» рубцы. Причиной EDS IV, как правило, являются мутации в гене COL3A1, который обнаруживает высокую активность в артериях, матке, коже плода и строме паренхиматозных органов, т.е. в этом случае, как и при EDS I и II, поражается та ткань или орган, где мутантный ген обнаруживает высокую активность.

Выделяют две формы синдрома Элерса-Данло VII типа - А и В. Клинически эти формы плохо различимы, и основная симптоматика касается суставов. У больных с данным типом синдрома часто наблюдаются двусторонний врожденный вывих бедра, подвывихи в других крупных суставах. В то же время изменения кожи выражены незначительно.
Причиной этих двух форм синдрома служат мутации в генах COL1A1 и COL1A2 соответственно. Мутации, вызывающие этот синдром, изменяют сайт в α1- и α2-цепях коллагена I типа, который расщепляется протеазой. В результате тип I проколлагена не может превратиться в коллаген. Наиболее драматичным эффектом действия этих двух генов являются изменения в хрящевых поверхностях суставов, но спектр клинических проявлений этого синдрома значительно шире и может включать паховую грыжу, умеренную гиперрастяжимость кожи, скелетные изменения, в частности сколиоз и деформацию грудной клетки, низкий рост и другие симптомы.

Проблемы межлокусной генетической гетерогенности можно рассмотреть и на примере несовершенного остеогенеза (НО), ряд форм которого, как и при синдроме Элерса-Данло, связаны с мутациями в генах коллагена.

Несовершенного остеогенеза I типа наследуется аутосомно-доминантно. Рост больных страдает незначительно. У взрослых возникает либо нейросенсорная, либо проводящая тугоухость, наблюдается пролапс митрального клапана. Переломы длинных трубчатых костей впервые возникают, когда ребенок начинает ходить, число их варьирует. После наступления половой зрелости частота переломов уменьшается, но затем вновь возрастает у пожилых. Кожа тонкая, легко ранимая. Склеры голубые. Мутации обнаруживаются обычно в гене α1-цепи коллагена I типа (COL1A1).

Несовершенного остеогенеза IIa типа также наследуется аутосомно-доминантно. Клинические его проявления значительно более тяжелые, чем I типа: наблюдаются водянка плода, многочисленные врожденные переломы, сердечная и легочная недостаточность, дети рождаются с низкой массой тела, рост резко снижен, склеры голубые, кожа тонкая, ранимая, нос клювовидный. Обычно дети с этим синдромом погибают до года. В то же время несовершенный остеогенез IIa типа может быть обусловлен мутациями в гене α1-цепи коллагена I типа (COL1A1), т.е. как и НО I типа. Однако стоит отметить, что при НО IIa типа нередко мутации находят в гене α2-цепи коллагена I типа.

Несовершенный остеогенез IV типа наследуется аутосомно-доминантно. По клиническим проявлениям это более легкая форма, чем предыдущая. Она характеризуется тем, что рост больных ниже 5 перцентилей, нередко развивается отосклероз и наблюдается тугоухость, число переломов варьирует, хотя они могут возникать и внутриутробно, после наступления половой зрелости их частота снижается, голубые склеры наблюдаются редко. Несовершенный дентиногенез характерен также не для всех больных. Мутации обнаруживаются в генах COL1A1 и COL1A2.

Итак, с генетической точки зрения все клинические формы НО можно расценивать как одну нозологическую форму, поскольку их причиной являются одни и те же мутантные гены. Ситуация с этими генами коллагена (COL1A1 и COL1A2) в действительности выглядит еще более сложной, если обратить внимание на то, что две формы синдрома Элерса-Данло VII типа - А и В - также обусловлены мутациями в генах COL1A1 и COL1A2. Природа генетической гетерогенности НО отлична от той, что продемонстрирована для синдрома Элерса-Данло. При НО разные мутации в одних и тех же генах дают разные клинические фенотипы (аллельная генетическая гетерогенность).

Рассмотрим еще несколько состояний, которые можно отнести к наследственным коллагенопатиям. Это позволит нам еще раз подтвердить положение о том, что патология проявляется в тех органах и тканях, где соответствующие гены проявляют высокую активность. Различают несколько форм синдрома Альпорта, прежде всего по типу наследования. Наиболее частой является Х-сцепленная рецессивная форма, следующая за ней по частоте - аутосомнодоминантная и наиболее редкая - рецессивная форма синдрома. Для Х-сцепленной формы, кроме проявлений наследственного нефрита (микроскопическая гематурия, протеинурия, цилиндрурия, лейкоцитурия), характерны также нейросенсорная тугоухость, иногда поражение глаз (лентиконус, сферофакия, врожденная катаракта), тромбоцитопения и аномалия Хегглина, ихтиоз, гипопаратиреоз, диффузный лейомиоматоз. Заболевание обусловлено мутациями в гене α5-цепи коллагена IV типа (COL4A5). Гены этого типа коллагена проявляются в базальной мембране почечных канальцев и с этой точки зрения другие плейотропные (множественные) эффекты мутантного гена не вполне понятны, в частности поражение органа слуха и глаз, а также ихтиоз.

Термин «плейотропные эффекты гена» был использован впервые. Следует напомнить, что различают два типа плейотропных эффектов гена. Один из них называется первичной плейотропией и обусловлен тем, что ген независимо действует в разных тканях. Поскольку в клетках этих тканей наборы активных генов могут быть разными, то и проявления исследуемого гена также могут быть разными, так как его продукты взаимодействуют с продуктами разных генов. Вторичная плейотропия объясняется патологическим процессом, который инициируется мутантным геном и представляет собой цепь взаимосвязанных патофизиологических событий. Плейотропия является, таким образом, одним из фундаментальных особенностей действия генов.

Рассмотренные ранее коллагенопатии, такие как синдром Элерса-Данло и НО, демонстрируют практически для каждой отдельной нозологической формы плейотропные проявления действия мутантных генов. В большинстве случаев плейотропное действие генов при этих двух наследственных заболеваниях может быть отнесено к первичной плейотропии, связанной с независимым проявлением генов в разных тканях, но деформации скелета, как и сами переломы длинных трубчатых костей, и даже тугоухость можно рассматривать как проявление вторичной плейотропии. Сходным образом в случае синдрома Альпорта поражение почек является первичным событием, а развивающаяся гематурия, протеинурия, гипертония и некоторые другие симптомы - проявлением вторичной плейотропии.

Для доминантной формы синдрома Альпорта также характерны нефрит, нефротический синдром, проявляющийся гематурией, гипофосфатемией, нефрокальцинозом, протеинурией и азотемией, и, как при Х-сцепленной форме, поражения органа слуха (нейросенсорная тугоухость) и глаз (лентиконус, передняя полярная катаракта, миопия). Доминантная форма синдрома обусловлена мутациями в гене α3-цепей коллагена IV типа. То, что в обеих формах синдрома кроме почек поражается и глаз, и ухо, однозначно свидетельствует об участии коллагена IV типа в поддержании структур этих органов. Рецессивная форма синдрома Альпорта также проявляется нефритом, симптомом которого является гематурия. Кроме того, у больных с этой формой наблюдается тугоухость. Рецессивный синдром Альпорта обусловлен гомозиготностью или компаунд-гетерозиготностью (напоминаем: это означает, что родители больного несут разные мутации в одном гене) по мутациям в генах α3- или α4-коллагена IV типа. Оба гена расположены в хромосоме 2q.

Еще одна форма наследственных коллагенопатий - это синдром Стиклера. Стиклер описал этот синдром, практикуя в клинике Мейо, на основе анализа большой родословной как аутосомно-доминантное состояние, включающее прогрессирующую миопию, которая начинается на первом десятилетии жизни и часто ведет к отслойке сетчатки и слепоте. У больных обнаруживаются также преждевременные дегенеративные изменения в суставах и ряд других клинических признаков. К ним, в частности, относятся марфаноподобный внешний вид, нейросен

Сорная тугоухость, лицевые аномалии, расщелина нёба. Скелетные аномалии при данном синдроме в целом можно характеризовать как умеренную спондилоэпифизарную дисплазию. Синдром Стиклера I типа обусловлен мутациями в α1-цепи коллагена II типа (COLIIA1). Во многих отношениях сходная клиническая картина найдена при синдроме Стиклера II типа, при котором мутации найдены в гене α1-цепи коллагена XI типа (COLXIA1).

Мутации в этом же гене являются также причиной синдрома Маршалла, который по ряду признаков сходен с синдромом Стиклера (в частности, по гипоплазии средней части лица, миопии, нейросенсорной тугоухости), однако по ряду признаков можно четко выделить самостоятельный синдром. К таким признакам относятся низкий рост, утолщение костей черепа, отсутствие фронтальных синусов, короткий нос, толстые губы, ряд скелетных деформаций. Синдром Стиклера III типа отличается от двух предыдущих форм синдрома отсутствием глазной симптоматики. Он обусловлен мутациями в гене α2 полипептидной цепи коллагена XI типа (COLXIA2).

Мы уже коснулись проблемы аллельной генетической гетерогенности, при которой мутации в одном гене могут приводить к проявлению настолько разных фенотипов, что они клинически выделяются в отдельные нозологические формы с характерной для них клиникой (синдром Элерса-Данло VII типа, НО и различные его формы).

Может быть, одним из самых ярких примеров аллельной генетической гетерогенности являются наследственные ламинопатии. Ламины представляют собой структурные белки, которые являются компонентами ядерной ламины, представляющей собой белковую сеть, которая выстилает внутреннюю оболочку ядра клетки. Эта оболочка определяет форму ядра и его размеры. Ламины относятся к классу промежуточных филаментов.

В клетках млекопитающих описаны три типа ламинов - А, В и С. Ген ламинов А/С (LMNA) картирован на хромосоме 1 (1q21.2). Его кодирующая часть занимает 24 тысяч пар нуклеотидов и состоит из 12 экзонов. Альтернативный сплайсинг в 10-м экзоне обусловливает образование двух типов мРНК, которые кодируют преламин А и ламин С. Ламины играют важную роль в поддержании взимодействия межу ядром и цитоскелетом клетки и, по-видимому, во многих других клеточных процессах, включая дифференцировку. Мутации в гене ламина А/С обусловливают возникновение разнообразной наследственной патологии (установлено, что они являются причиной, по крайней мере, десяти наследственных синдромов). Наследственные болезни, обусловленные мутациями в гене ламина А/С, могут быть классифицированы на четыре основных типа: болезни поперечнополосатой мускулатуры и сердечной мышцы, сидромы липодистрофий, периферические нейропатии и синдромы преждевременного старения. К первой группе относятся мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, поясно-конечностная мышечная дистрофия типа 1В, врожденная мышечная дистрофия, дилатационная кардиомиопатия и синдромы наследственных дефектов сердечной проводимости.

Синдром липодистрофии включает частичную липодистрофию 2-го типа, при которой наблюдается региональная липодистрофия с прогрессирующей дегенерацией адипоцитов, резистентность к инсулину и сахарный диабет, признаки мышечной дистрофии. Мутации в гене ламина А/С в некоторых случаях обусловливают невральную амиотрофию (болезнь Шарко-Мари-Тута, тип 2В1). Синдромы преждевременного старения, обусловленные мутациями в гене ламина А/С, прежде всего представлены аутосомно-доминантным синдромом прогерии Гетчинсона-Гилфорда. Этот синдром проявляется рано в виде развития гипоплазии средней части лица, постнатальной задержкой роста, отсутствием подкожного жирового слоя, ранней ИБС, инфарктами миокарда и некоторыми другими признаками. Нередко мутации в этом гене находят и при синдроме Вернера, еще одном из синдромов прогерии, и при других прогероидных синдромах.

Мутации в гене ламина приводят также к возникновению рестриктивной дерматопатии, рецессивного летального синдрома, проявляющегося внутриутробной задержкой роста, пороками сердца, гипоплазией легких, кифосколиозом, контрактурами суставов, ригидной кожей и ее эрозиями, гипоплазией надпочечников, особенным лицом и рядом других клинических симптомов. Корреляционный анализ показал, что существует заметная связь между фенотипом и местом гена, где произошла мутация. Иными словами, если ген работает во многих тканях, то разные домены белка, который он кодирует, имеют в этих тканях разную функциональную значимость. Это заключение имеет отношение к объяснению природы аллельной генетической гетерогенности в целом.

Рассмотренные наследственные болезни представляют собой замечательный пример особенностей проявления генов, кодирующих структурные белки, которые заключаются в том, что гены характеризуются определенным местом и временем, когда они действуют. Что касается времени действия гена, то это важная характеристика действия мутантного гена, которая учитывается в медико-генетическом консультировании при расчете риска повторного возникновения или проявления возраст зависимого заболевания.